Простатическая интраэпителиальная неоплазия: проявление, диагностика и лечение

Комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с определением опухоли предстательной железы (Ck5, P63, AMACR)

Комплексное исследование включает в себя два метода исследования (гистологическое и иммуногистохимическое), совместно использование которых позволяет повысить точность диагностики заболевания, определить оптимальные варианты лечения и скорректировать схему терапии.

  • Гистологическое исследование с определением опухоли предстательной железы
  • Иммуногистохимическая диагностика опухоли предстательной железы

Гистологическая и ИГХ диагностика опухоли простаты.

Complex histological and immunohistochemical examination with prostate tumor detection (Ck5, P63, AMACR).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани (биоптат) опухолевого образования предстательной железы.

Общая информация об исследовании

Рак предстательной железы (РПЖ) обусловлен развитием аномальных клеток в простате, которые могут неконтролируемым образом делиться и распространяться вне органа, поражая близлежащие или отдаленные части тела. Это, как правило, медленно развивающееся заболевание, которое в большинстве случаев в течение многих лет протекает бессимптомно, поэтому часто обнаруживается уже на продвинутых стадиях. В настоящее время летальность от этой патологии составляет 4,7%.

Может вызывать такие симптомы, как необходимость часто мочиться, особенно ночью, сложность начала или сдерживания мочеиспускания, слабый или прерывистый поток струи мочи, болезненное мочеиспускание, эректильная дисфункция, уменьшение количества эякулята, болезненная эякуляция, кровь в моче или сперме, давление или боль в прямой кишке, боль или скованность в нижней части спины, промежности или таза. Практически все указанные симптомы могут встречаться при других урологических заболеваниях (например, при простатите, доброкачественной простатической гипертрофии), которые очень распространены. При обнаружении в ходе ректального пальцевого обследования или по данным УЗИ опухолевидного образования и/или в случае обнаружения в крови повышенного содержания ПСА (простатспецифического антигена) высок риск онкологического заболевания простаты. Чтобы его исключить, может выполняться биопсия предстательной железы, полученный материал отправляется на гистологическое исследование. Оно позволяет выявить предраковые заболевания, подтвердить или исключить злокачественность процесса, верифицировать его, определить стадию, сопутствующие фоновые изменения и оценить агрессивность процесса.

Злокачественные новообразования предстательной железы морфологически классифицируются на эпителиальные (аденокарцинома, переходно-клеточный и плоскоклеточный рак) и неэпителиальные опухоли. В 95-97% случаев РПЖ представлен аденокарциномой, которая по своему строению микроскопически неоднородна. Но иногда (например, из-за недостаточного количества биоптата, вероятного отсутствия достаточного количества измененных желез для получения однозначного заключения, атипической мелкоацинарной пролиферации (ASAP)) возникают сложности с трактовкой результатов гистологического исследования – в таких случаях рекомендуется использовать иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с антителами, направленными против базальных клеток (p63), к цитокератинам (Ck5) и с альфа-метилацил-кофермент А-рацемазой (α-melhylacylcoenzymeAracemase – AMACR). Оно позволяет не только достоверно верифицировать раковый процесс, но и обнаружить рак in situ.

Альфа-метилацил-КоАрацемаза участвует в бета-окислении жирных кислот и метаболизме желчных кислот и может быть обнаружена в нормальных тканях (например, гепатоцитах печени, в тубулярном эпителии почек, эпителии бронхов, желчном пузыре). Начиная с 2000 г., после установления связи между повышенной экспрессией AMACR и наличием карциномы простаты, этот белок стал рассматриваться как онкомаркер. Повышение экспрессии альфа-метилацил-КоАрацемазы возможно и при карциномах других локализаций (например, колоректальных, овариальных, груди, мочевого пузыря, легких, почечно-клеточных), тем не менее данный маркер высокоэффективен, так как позволяет провести дифференциальную диагностику рака с другими заболеваниями и более точно определить стадию процесса. AMACR позитивен как в случае наличия предракового поражения (простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), так и при карциномах простаты, в том числе при ASAP. Считается, что чем выше экспрессия альфа-метилацил-КоАрацемазы, тем агрессивнее ведет себя опухоль.

Дополнительными маркерами базальных клеток для диагностики аденокарциномы являются p63, цитокератины (Ck) 5/6, цистатин А54 и кальциклин. При помощи маркера p63 можно обнаружить белок p63 в ядрах базальных клеток. Ген, кодирующий выработку этого белка, относится к семейству p53 опухолевых супрессорных генов. р63 обладает широким спектром биологических функций, включая участие в делении и дифференцировке клеток, его можно обнаружить в различных видах эпителия. Определение р63 помогает провести дифференцировку между доброкачественными и онкологическими процессами. Высокомолекулярные цитокератины также относятся к маркерам базального эпителия предстательной железы и, как правило, меньше экспрессируются или отсутствуют при раке предстательной железы.

Использование во время проведения исследования сразу нескольких маркеров повышает его чувствительность.

Для чего используется исследование?

  • Для дифференциальной диагностики патологического процесса.
  • Для определения вида и подвида опухоли, степени ее злокачественности и распространенности онкологического процесса.
  • Для оценки фокусов атипических желез с подозрением на аденокарциному.
  • Для подбора адекватной терапии, в том числе с учетом полученных результатов иммуногистохимического анализа.
  • Для контроля эффективности лечения.
  • Для верификации метастазов.
  • Для динамического контроля и прогноза у лиц с предраковыми состояниями (ПИН).

Когда назначается исследование?

  • При наличии симптомов и/или признаков, позволяющих заподозрить злокачественный процесс в предстательной железе (например, при обнаружении уплотнения в простате при пальцевом ректальном обследовании, при наличии характерных изменений в предстательной железе по данным УЗИ, при повышенном уровне ПСА).
  • При атипичном течении заболевания, если во время первичной биопсии не было данных об онкологическом процессе.
  • В случае обнаружения при первичной биопсии простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени.
  • Для верификации метастатических опухолей.

Что означают результаты?

Проводится морфологическая оценка опухоли согласно классификации ВОЗ, оценка экспрессии маркеров в атипичных клетках. Диапазон референсных значений экспрессии маркеров индивидуален и зависит от многих факторов.

Правильно интерпретировать результат исследования может только врач.

Неоплазия кишечника

Неоплазии кишечника – это группа доброкачественных или злокачественных новообразований, которые могут располагаться в разных отделах толстой кишки. Чаще всего развиваются они развиваются из слизистой оболочки кишечника, но источником роста может стать и другая ткань.

  • Причины неоплазии кишечника
  • Доброкачественные опухоли кишечника
  • Злокачественные образования кишечника
  • Симптоматика
  • Стадии опухолевого процесса
  • Диагностика
  • Лечение
  • Прогностические данные
  • Профилактика неоплазий кишечника

Доброкачественные новообразования довольно распространены. По некоторым данным частота их встречаемости достигает 40% у людей старше 50 лет. Как правило, они никак не беспокоят человека. Главная их опасность заключается в злокачественном перерождении и возникновении рака, поэтому необходима их своевременная диагностика и удаление.

Злокачественные опухоли занимают третье место в структуре онкопатологии и представляет серьезную проблему для экономически развитых стран. Заболевания могут приводить к инвалидизации и гибели больного, а результаты лечения не всегда удовлетворительны.

Причины неоплазии кишечника

На данный момент принято считать, что неоплазии кишечника – это полиэтиологичное заболевание. К их развитию может привести несколько причин:

  • Особенности питания: переедание, употребление в пищу большого количества мяса, пряных, маринованных, копченых и соленых блюд, злоупотребление алкоголем, недостаток в рационе пищевых волокон, растительной клетчатки и витаминов.
  • Воспалительные заболевания кишечника – неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.
  • Наследственная предрасположенность – описано несколько синдромов, при которых развиваются множественные новообразования кишечника, которые склонны к малигнизации.
  • Возраст. Чем старше человек, тем выше вероятность развития у него неоплазии.
Читайте также:
Восстановление после обрезания: реабилитация после процедуры

Доброкачественные опухоли кишечника

Полипы. Это относительно доброкачественные новообразования, произрастающие из слизистой оболочки кишечника. Выглядят как шаровидные, грибовидные или ветвистые разрастания. Некоторые полипы располагаются на тонкой ножке, другие – на широком основании. Главной опасностью данных новообразований является их возможная малигнизация (злокачественное перерождение), поэтому их рекомендуют своевременно удалять.

Липома кишечника. Это очень редкое новообразование, встречается в 0,035-0,4% случаев всех доброкачественных новообразований кишки. Обычно липома представлена единичным новообразованием, но могут быть варианты мультифокального поражения.

Диагностика данных новообразований на дооперационном этапе является сложной задачей. Как правило, ее обнаруживают при морфологическом исследовании материала, удаленного во время операции по поводу других заболеваний кишечника.

Морфологически липома представлена хорошо дифференцированной жировой тканью с фиброзной стромой. Обычно поверхность гладкая и покрыта неизмененной слизистой оболочкой. При больших размерах опухоли на слизистой могут быть эрозии и язвы (их связывают с ишемическими поражениями и травматизацией каловыми массами).

Гемангиомы кишечника. Строго говоря, гемангиома не является опухолевым образованием. По сути это результат изменений кровеносных сосудов (мальформация). Условно ее можно разделить на две категории:

  • Капиллярная, представленная сетью кровеносных сосудов наименьшего калибра – капилляров, выстланных гиперплазированным эпителием.
  • Кавернозная – образована более крупными кровеносными сосудами, которые располагаются между соединительнотканной стромой.

Основным симптомом гемангиомы является кровотечение. При крупных новообразованиях возможна обтурация просвета кишки с развитием кишечной непроходимости.

Злокачественные образования кишечника

Злокачественные новообразования кишечника делят на опухоли эпителиального и неэпителиального происхождения. Эпителиальные опухоли развиваются из эпителия слизистой оболочки кишки (колоректальный рак). Чаще всего, это аденокарциномы, плоскоклеточный рак, реже встречается мелкоклеточный, перстневидноклеточный, медуллярный и недифференцированный рак. Раку всегда предшествуют доброкачественные неоплазии или хронические воспалительные процессы – полипы, болезнь крона, неспецифический язвенный колит.

Из неэпителиальных опухолей встречаются лейомиосаркома, ангиосаркома и саркома Капоши.

По характеру роста злокачественного новообразования выделяют:

  • Экзофитные опухоли – растут в просвет кишки.
  • Диффузно-инфильтративные опухоли – распространяются внутри стенки кишки.
  • Аннулярные новообразования – охватывают стенку кишки по ее окружности.

Симптоматика

Симптомы новообразования зависит от его вида, размера и локализации. Мелкие новообразования, не превышающие 2-3 см, никак себя не проявляют клинически. И только при их увеличении появляются признаки:

  • Боль в животе неясной локализации.
  • Кишечная непроходимость. Она может развиваться на фоне обтурации или инвагинации кишечной стенки из-за нарушения ее перистальтики.
  • Полипы, гамангиомы и рак кишечника могут кровоточить. При профузных кровотечениях из заднего прохода будет выделяться алая кровь или мелена. При незначительной кровоточивости могут быть прожилки крови в кале, при скрытых кровотечениях развиваются железодефицитные анемии.
  • Выделение слизи из заднего прохода – ворсинчатые полипы, рак.
  • Диспепсические расстройства: запоры, диареи, вздутие живота.
  • Чувство инородного тела в прямой кишке.

Стадии опухолевого процесса

При диагностике злокачественной неоплазии кишечника большое значение имеет стадия распространения опухоли. От этого зависит прогноз течения заболевания и схема его лечения. Здесь выделяют следующие стадии:

Рак in situ – злокачественные клетки обнаруживаются только в слизистой оболочке кишки.

1 стадия – опухоль прорастает подслизистый слой.

2 стадия – опухоль распространяется на мышечный слой кишечной стенки.

3 стадия – опухоль прорастает всю толщину кишечной стенки, может распространяться на висцеральную брюшину и жировую клетчатку. Обнаруживаются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

4 стадия – опухоль любых размеров с отдаленными метастазами (печень, легкие, головной мозг).

Диагностика

Для обнаружения неоплазии кишечника применяются следующие методы диагностики:

  • Эндоскопическое обследование кишки – тотальная колоноскопия (осмотр всей поверхности толстой кишки) и ее сокращенный вариант – ректоскопия и ректосигмоскопия – осмотр прямой и сигмовидной кишки. Этот метод позволяет визуализировать новообразования на ранних стадиях, еще до развития симптомов, провести их удаление, а если это невозможно, выполнить биопсию. В настоящее время колоноскопия является золотым стандартом диагностики неоплазий толстой кишки.
  • Анализ кала на скрытую кровь. Этот метод применяется для обнаружения полипов и опухолей, которые имеют изъязвленную поверхность и кровоточат. Как правило, речь идет о достаточно крупных новообразованиях. Это обследование проводят в рамках скрининга колоректального рака. При положительном результате показана дальнейшая колоноскопия.
  • Ирригоскопия – рентгенологическое исследование толстой кишки. В первую очередь позволяет обнаружить экзофитные новообразования и опухоли, деформирующие просвет кишки и кишечную стенку.

При обнаружении злокачественной неоплазии кишечника проводится дополнительное обследование для определения стадии заболевания. Сюда входят УЗИ, КТ, МРТ, ряд лабораторных анализов.

Лечение

Новообразования кишечника подлежат удалению, независимо от того, злокачественное оно или доброкачественное.

При небольших размерах неоплазии ее удаляют во время колоноскопии, и полученный материал отправляют на морфологическое исследование. При злокачественных опухолях кишечника проводят обширные операции, направленные на радикальное удаление опухоли. Это может быть резекция фрагмента кишки или удаление кишки (колэктомия). В ряде случаев требуется наложение колостомы – выведение надопухолевого отдела кишки на переднюю брюшную стенку.

При распространенных опухолях лечение дополняют химиотерапией, а для проксимальных отделов кишечника и лучевой терапией.

Прогностические данные

Прогноз будет определяться видом неоплазии кишечника. Например, липомы и ангиосаркомы не склонны к малигнизации, но удалять их нужно, чтобы предотвратить развитие осложнений – кишечной непроходимости и кровотечений. С полипами ситуация иная. Рекомендуют проводить полипэктомию, поскольку есть риск злокачественного перерождения. Наибольший риск малигнизации наблюдается в следующих случаях:

  • Ворсинчатые полипы.
  • Полипы более 1 см.
  • Полипы на широком основании.
  • Множественный полипоз.

Прогноз при раке кишечника определяется стадией заболевания. При начальных этапах прогноз благоприятный, есть вероятность полного выздоровления, 5-летняя выживаемость достигает 90%. На второй стадии – 50-70%, на третьей – 50%, и при метастатической форме рака пятилетний рубеж переживают только 10% больных.

Профилактика неоплазий кишечника

Снизить риски развития неоплазии кишечника помогут следующие рекомендации:

  • Нормализация питания. Необходимо употреблять в пищу достаточное количество витаминов, клетчатки и пищевых волокон. Не переедайте, ограничьте употребление канцерогенных продуктов: копчености, маринады, легкоусвояемые углеводы, жирные сорта мяса, жареные блюда, пряности, алкоголь.
  • Соблюдайте режим физической активности.
  • Не допускайте возникновения хронических запоров и диарей, своевременно лечите заболевания ЖКТ.

Учитывая то, что рак кишечника развивается из полипов, необходимо их своевременное удаление. С этой целью всем людям старше 50 лет рекомендуют проводить колоноскопию хотя бы раз в десятилетие. Эта процедура позволит осмотреть слизистую кишки и одновременно удалить обнаруженные новообразования.

Интерпретация результатов биопсии простаты: современные аспекты проблемы

Баходур Камолов
К.м.н., отделение урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
kamolov@roou.ru
Алексей Викторович Живов
К.м.н., доцент кафедры урологии МГМСУ
urorec@gmail.com

Широкое распространение скринингового исследования мужчин для выявления рака предстательной железы путем определения уровня простатспецифического антигена (ПСА) привело к значительному увеличению числа трансректальных биопсий предстательной железы – метода, счи тающегося «золотым стандартом» диагностики рака простаты. Биопсия простаты, выполненная по надлежащим показаниям и с использованием оптимальной методики, предоставляет врачу необходимую информацию о наличии у пациента предракового поражения (простатическая интраэпителиальная неоплазия – ПИН – высокой степени) либо рака простаты, локализации опухоли, протяженности опухоли в биоптате, наличии периневральной инвазии или инвазии капсулы предстательной железы, стадии дифференцировки опухолевых клеток (градация по шкале Глисона). Эти показатели в сочетании с другими клиническими данными позволяют установить стадию Т и степень риска прогрессирования заболевания и/или рецидива после радикальной простатэктомии (РПЭ) либо иного терапевтического вмешательства. Без этих сведений невозможно принять правильное решение по выбору метода лечения и дальнейшему ведению пациента, и потому интерпретация результатов биопсии простаты – одна из важнейших задач, которые стоят перед специалистом, практикующим в области урологии и онкоурологии.

Читайте также:
Омник: отзывы, особенности приема и противопоказания

Прежде чем коснуться вопросов диагностики собственно рака простаты, заметим, что патоморфологическое исследование биоптата может выявить наличие незлокачественных изменений железистого эпителия, ассоциированных с повышенным риском развития рака простаты у пациента и в связи с этим требующих проведения повторной биопсии. К таким настораживающим находкам относятся атипия c подозрением на аденокарциному или атипичная мелкоацинарная пролиферация (ASAP) и ПИН высокой степени. В первом случае в препарате обнаруживаются мелкие пролиферирующие ацинусы, вызывающие подозрение на аденокарциному (может наблюдаться ядерная/ядрышковая атипия, отсутствие базальных клеток и другие признаки нарушения дифференцировки). Термин ASAP (atypical small acinar proliferation, мелкие участки атипичной пролиферации ацинусов), или «атипия с подозрением на аденокарциному», широко распространен за рубежом, однако отечественные патоморфологи достаточно редко дают такое заключение по результатам биопсии. Сразу подчеркнем, что ASAP не является предраковым состоянием, а выражает лишь неясность диагноза, т.е. патолог не может с уверенностью сказать, соответствует ли наблюдаемая картина аденокарциноме или доброкачественному поражению. В связи с этим при получении диагноза ASAP рекомендуется консультация с пересмотром гистологических стекол у другого специалиста (желательно экспертного уровня), возможно использование иммуногистохимических методов анализа биоптатов. Показано, что атипия с подозрением на рак ассоциирована примерно с 50%-ной вероятностью диагноза аденокарциномы при повторной биопсии, причем локализация аденокарциномы в большинстве случаев соответствует участку обнаруженной ранее атипии. Поэтому в течение 3 месяцев пос ле первой биопсии рекомендуется провести повторную биопсию по расширенной схеме, причем для повышения диагностической ценности ребиопсии NCCN (Национальная всеобщая он кологическая сеть США) рекомендует брать дополнительные пробы из участка атипии. Если при повторной биопсии рак не обнаружен, показано тщательное наблюдение с периодическим измерением уровня ПСА, проведением пальцевого ректального исследования и повторной биопсии (известно, впрочем, что проведения двух повторных биопсий после первоначальной достаточно для диагностики подавляющего большинства опухолей простаты). Диагноз ПИН означает, что в биоптате обнаружены железы, ацинусы и про токи которых выстланы атипичными клетками, однако присутствует интактный базальный слой, что отличает ПИН от аденокарциномы. Считается, что ПИН – это предраковое состояние: она может иметь высокую или низкую степень в зависимости от спектра и выраженности наблюдаемых неопластических изменений. В западных странах распространено убеждение, что не следует указывать ПИН низкой степени в патоморфологическом заключении, поскольку этот диагноз имеет плохую воспроизводимость среди различных патологов и не ассоциирован с повышенным риском рака при последующей биопсии. Исследования прошлых лет показали, что ПИН высокой степени ассоциирована с 30–50%-ным риском выявления рака простаты при ребиопсии, однако более современные работы, включившие данные расширенных биопсий, свидетельствуют о том, что риск все же не столь высок и составляет примерно 10–20%. В соответствии с рекомендациями NCCN в случае обнаружения ПИН высокой степени после стандартной секстантной биопсии (либо биопсии с количеством взятых проб менее 10) необходимо через 3 месяца про вести повторную биопсию по расширенной методике (10 и более биоптатов). Если же с самого начала была проведена расширенная биопсия, больного следует подвергнуть повторной биопсии через 6–12 месяцев с использованием расширенной или сатурационной методики.

В тех случаях, когда при оценке срезов, окрашенных гематоксилин-эозином, нель зя сделать окончательное заключение, соответствует ли наблюдаемая картина злокачественному поражению или нет, патологи могут прибегнуть к помощи иммуногистохимического анализа. К наиболее часто используемым иммуногистохимическим маркерам, позволяющим отличить злокачественные клетки от доброкачественных, относятся антитела к цитокератинам 5 и 14, белку р63 и альфаметилацилкоэнзим А-рацемазе (AMACR). Положительное окрашивание ткани на цитокератины 5 и 14 и белок р63, которые постоянно экспрессируются базальными клетками нормального эпителия простаты (а также при доброкачественной гиперплазии простаты, атрофии и ПИН высокой степени), свидетельствует об отсутствии злокачественного поражения. Напротив, AMACR в большинстве случаев гиперэкспрессируется клетками рака простаты, поэтому положительное окрашивание ткани антителами к этому ферменту свидетельствует о наличии рака.

Если в препарате все же обнаружен рак, то перед патологом встает задача охарактеризовать наблюдаемую картину, а перед урологом – сделать из данной характеристики выводы относительно выбора оптимальной тактики дальнейшего ведения больного. Наиболее широкоиспользуемая система патоморфологического стадирования рака простаты – это система градации Глисона, вошедшая в прак тику врачей уже более 40 лет назад. Оценка опухоли по Глисону основана исключительно на рассмотрении гистологической структуры ткани без учета каких-либо цитологических (ядерных/ядрышковых) признаков атипии. Данная система подразумевает оценку гистологической структуры опухоли по 5-балльной шкале, в которой 1 балл соответствует наиболее дифференцированной структуре, а 5 баллов – наименее дифференцированной. Рак предстательной железы, как известно, весьма гетерогенный и зачастую имеет несколько участков различной степени дифференцировки, поэтому в заключении патолога указывается сумма Глисона – сумма баллов, присвоенных наиболее распространенной (первичный показатель) и второй по распространенности (вторичный показатель) гистологической картине опухоли в биоптате. При этом патолог должен указать не только само значение суммы, но и ее слагаемые, ставя на первое место первичный показатель. В последние годы количество проводимых биопсий простаты и РПЭ значительно возросло по сравнению с тем временем, когда была создана система Глисона. Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют о том, что оценка по старой системе Глисона биоптата опухоли, полученного после трансректальной биопсии простаты, и образца той же опухоли после простатэктомии совпадает только в 35–45% случаев, причем первоначальная недооценка стадии опухоли встречалась почти в 2 раза чаще, чем переоценка. В связи с вышесказанным возникла необходимость в доработке системы Глисона и адаптирования ее к сложившимся условиям. Современная модифицированная система Глисона была предложена и введена в практику в 2005 г., после состоявшейся в Сан-Антонио конференции урологических патологов, организованной ISUP (International Society of Urological Pathology) и призванной достичь соглашения в противоречивых и спорных аспектах системы Глисона. В результате в систему Глисона были введены поправки, сделавшие ее более надежным диагностическим инструментом. Во-первых, была уточнена процедура выбора и оценки вторичного показателя Глисона. В случае если вторичный показатель имеет более низкую степень дифференцировки по сравнению с первичным, то он учитывается, даже если соответствующий ему участок опухоли занимает менее 5% всего объема опухолевой ткани в биоптате. В то же время, если вторичная по распространенности гистологическая картина имеет, наоборот, более высокую степень дифференцировки, она принимается во внимание, только если на нее приходится более 5% объема опухоли, в противном случае число баллов преобладающей картины просто удваивается. Если в опухоли можно выделить три различные по степени дифференцировки картины – 3, 4 и 5, то в сумму входят первичный и наихудший показатели. Также было решено не выставлять сумму Глисона 2 или 3 независимо от типа и состояния исследуемого образца (считается, что во времена, когда система Глисона только была разработана, показатель 1 балл по Глисону зачастую присваивался не аденокарциноме, а аденозу или атипичной аденоматозной гиперплазии, кроме того, он встречается очень редко и обладает плохой воспроизводимостью). Что же касается значения суммы 4 (2+2), его также предписано избегать вследствие чрезвычайно плохой воспроизводимости среди различных экспертов и низкой корреляции с результатами, полученными после резекции простаты или РПЭ (как правило, на самом деле имеет место более высокий балл). Тем не менее возможность постановки диагноза с суммой по Глисону 4 балла осталась с оговоркой, что диагноз этот может поставить не общий патолог, а только патолог-эксперт, специализирующийся в урологии, при этом в заключении рекомендуется указывать, что вероят ность обнаружения картины, соответствующей большему числу баллов при резек ции/удалении простаты, очень велика. На конец, были нес колько изменены сами кри терии отнесения наблюдаемой гистологической картины к той или иной степени дифференцировки по Глисону. Примером может послужить оценка криброзного варианта железистых структур: старая система допускала наличие этого варианта при 2, 3 и 4-й степенях дифференцировки, в новой же системе криброзный вариант по большей части относится к 4-й степени, в то время как критерии его диагностики в рамках 3-й степени в значительной степени ужесточились.

Читайте также:
Посев спермы: показания к сдаче и результаты

Теперь, спустя 4 года, появилась возможность судить об итогах вышеописанных изменений. Большинство авторов сходятся во мнении, что модификация пошла на пользу старой системе Глисона. По сравнению с традиционной системой значительно возросли воспроизводимость результатов оценки и процент совпадения диагноза при оценке образцов ткани железы, полученных путем биопсии или после РПЭ (по данным исследования Helpap и Egevad, включившего 3000 образцов простаты, процент совпадения вырос с 58 до 72%).

Теперь перейдем к вопросу, представляющему непосредственный интерес для практикующего уролога: какие выводы можно извлечь из полученной по результатам биопсии информации? Во многих исследованиях было показано, что сумма Глисона – независимый и очень сильный прогностический фактор не только для предсказания естественного протекания болезни, но также и риска рецидива после РПЭ или лучевой терапии (по некоторым данным, прогностическая ценность исследования по модифицированной системе Глисона в отношении оценки риска рецидива после РПЭ достоверно повысилась). Величина суммы Глисона, полученная как по старой системе, так и по новой, коррелирует с другими прогностическими параметрами: возрастом, уровнем ПСА в сыворотке крови, клинической и патологической стадией рака. Считается, что показатель 4 балла негативно отражается на прогнозе. В ряде исследований было показано, что сумма Глисона 7b с первичным показателем 4 (т.е. 4+3) отражает более «продвинутую» патологическую стадию рака и более высокий риск прогрессирования заболевания после РПЭ, чем сумма Глисона 7a с первичным показателем 3 (3+4). Современные исследования свидетельствуют о том, что подавляющая часть образцов опухоли, полученных при биопсии ткани простаты у больных с концентрацией ПСА менее 10 нг/мл и распространенностью опухоли менее 10%, получают оценку не более чем 7а по Глисону. Также, по некоторым данным, 95% опухолей с оценкой 7а имеют стадию рТ2, в то время как 70% опухолей с оценкой 7b имеют стадию рТ3-4. Прогностические различия суммы Глисона 7а и 7b нашли отражение, в частности, в таблицах Партина – широко используемом инструменте оценки прогноза в зависимости от величины ПСА, суммы Глисона и клинической стадии рака. Кроме того, было показано, что преобладание паттерна 4 хотя бы в одном столбике или его наличие в трех столбиках и более повышает риск инвазии регионарных лимфатических узлов до 20–45%.

Изучая полученный препарат ткани простаты, патолог может не только качественно оценить обнаруженное злокачественное поражение, но и дать его количественную оценку. Наиболее часто применяются следующие методики: 1) подсчет общего числа позитивных проб (столбиков ткани, содержащих опухолевую ткань) или их процентного содержания, 2) общее процентное содержание опухолевой ткани в пробах, 3) наибольший процент опухолевой ткани в индивидуальной пробе, 4) количество опухолевой ткани в миллиметрах в одном столбике либо суммарно во всех пробах.

В ряде исследований была продемонстрирована положительная корреляция количества опухолевой ткани в биоптате с размером опухоли, риском экстрапростатического распространения рака, инвазии семенных пузырьков и положительных хирургических краев после РПЭ. Систематический обзор литературы, проведенный британскими исследователями Harnden и соавт. в 2008 г. подтверждает, что процентное содержание опухолевой ткани в биоптате (общее процентное содержание или процент в «наихудшей» пробе) является независимым предиктором исхода заболевания и динамики уровня ПСА, причем прогностическая ценность этих методов оценки превышает таковую при простом подсчете позитивных проб. В соответствии с клиническими рекомендациями Европейской ассоциации урологов (ЕАУ), подсчет количества опухоли в миллиметрах или в процентах имеет одинаковую прогностическую ценность. Тем не менее, до сих пор нет единого мнения по вопросу, имеет ли показатель количества опухолевой ткани, взятый изолированно от других параметров, какую-либо прогностическую ценность в клинической практике, поэтому для определения прогноза его надо рассматривать в комплексе с другими факторами. Кроме того, получены данные о том, что малый объем опу холи в биоптате (микрофокальный рак) не исключает последующего биохимического и клинического рецидива рака после РПЭ или лучевой терапии, и, таким образом, не является критерием хорошего прогноза.

Наконец, хотелось бы сказать несколько слов о таком параметре гистоморфологической оценки биоптата, как наличие/отсутствие периневральной инвазии (ПНИ). Считается, что ПНИ – это основной механизм распространения раковых клеток за пределы простаты. Обнаружение ПНИ в препарате ассоциировано, по данным некоторых исследований, с экстрапростатическим распространением опухоли и биохимическим рецидивом после РПЭ. До сих пор, однако, нет единой точки зрения насчет того, является ли ПНИ независимым прогностическим фактором и добавляет ли что-либо к прогнозу, когда уже учтены уровень ПСА, клиническая стадия и сумма Глисона. Несмотря на то, что проводилось множество исследований, посвященных этому вопросу, их результаты противоречивы и трудно поддаются оценке при попытках проведения метаанализа – главным образом из-за большой вариабельности и недоработок в дизайне исследования (пример часто встречающейся курьезной недоработки – вклю чение в исследование биоптатов, не содержащих нервы, и трактовка таковых как отрицательные, т.е. без ПНИ). Имеются также данные о том, что при наличии в биоптате ПНИ удаление сосудисто-нервных пучков при РПЭ может снизить частоту выявления позитивных хирургических краев у пациентов группы низкого риска, однако требуется большее число исследований, чтобы сделать какой-либо окончательный вывод.

Читайте также:
Как усилить потенцию за сутки: инструкция

В добавление к вышесказанному нам представляется важным упомянуть о том, что правильное проведение и интерпретация результатов биопсии простаты может не только помочь определить прогноз при лечении рака простаты, но также выделить группу пациентов, которым не требуется немедленное активное вмешательство. Так, в соответствии с рекомендациями NCCN «активное наблюдение» (выжидательная тактика с тщательным наблюдением пациента и вмешательством в случае прогрессии) возможно для пациентов группы низкого риска (стадия T1-T2a, сумма Глисона не более 6, ПСА менее 10 нг/мл), а также для пациентов группы среднего риска при ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет. Помимо вышеупомянутых основных критериев, некоторые авторы рассматривают и другие – плотность ПСА (менее 0,15), кинетику ПСА, процент позитивных проб по результатам биопсии (менее 33%), объем опухолевой ткани в «наихудшей» пробе (менее 50%). Проблема отбора больных для проведения тактики «активного наблюдения» весьма актуальна, поскольку пациенты, имеющие хороший прогноз, могут больше пострадать от лечения, чем от самого рака.

В заключение мы будем рады сообщить читателю о том, что Российское общество онкоурологов планирует в 2010 г. проведение школы, посвященной рассмотрению спорных вопросов методики выполнения и трактовки результатов биопсии простаты. С учетом важности рассматриваемых вопросов, а также проблемы дефицита информации в среде российских врачей мы не сомневаемся в том, что участие в школе будет интересно и полезно врачам-урологам, а также патологам, лучевым терапевтам и врачам смежных специальностей.

Количественное определение в крови простатического специфического антигена как скрининг – тест ранней диагностики рака предстательной железы

Авторы: Е.О. Комлева, В.В. Волков, Д.А. Николаев

Согласно данным Популяционного ракового регистра за 2004 год рак предстательной железы (РПЖ) занимает в структуре онкологической заболеваемости мужского населения Санкт-Петербурга четвертое место, уступая лишь раку легкого, желудка и ободочной кишки (табл. 1).

Т а б л и ц а 1

Структура онкологической заболеваемости мужского населения

Санкт-Петербурга в 2004 году

Трахея, бронхи, легкое (С33, 34)

Ободочная кишка (С18)

Предстательная железа (С61)

Показательно, что в 2002 году количество случаев РПЖ (на 100 тыс. мужчин) составляло 21,3%, а в 2004 – 29%.

Необходимо отметить позднюю выявляемость РПЖ. Так за период 1990 2004 г.г. количество больных, взятых на учет по поводу РПЖ IVстадии возросл более чем в два раза (табл. 2).

Т а б л и ц а 2

Доля больных, взятых на учет в Санкт-Петербурге с IVстадией рака предстательной железы

Доля больных РПЖ, %

Одногодичная летальность и/или доля больных, умерших в течении первого года жизни, после формулирования диагноза составляет для РПЖ 25,7% (данные 2004 г.).

Отсутствие клинических симптомов на ранних стадиях этой патологии диктует необходимость разработки систем скрининга мужского населения старше 50-летнего возраста с целью активного выявления пациентов, страдающих локализованными формами РПЖ. Верхняя возрастная граница для лиц, подлежащих такого рода обследованию, составляет 70 75 лет.

Программа скрининга предусматривает тестирование с периодичностью один раз в год, а для лиц, отнесенных к группе повышенного риска – один раз в 6 месяцев.

Идеальный диагностический тест на РПЖ, обладающий высокой чувствительностью и абсолютной специфичностью сейчас отсутствует. Поэтому большинство целенаправленных диагностических программ, в том числе и скрининговых, предлагает сочетанное использование трех методов:

анализ сыворотки крови на уровень ПСА;

пальпация ПЖ через прямую кишку (ПРИ);

ультразвуковое исследование ПЖ ректальным датчиком (ТРУЗИ).

Подозрение на РПЖ (повышение концентрации ПСА, наличие в простате суспициозно измененной ткани, обнаружение в ПЖ гипоэхогенных участков и/или определенные сочетания указанных признаков, является показанием к выполнению мульфокальной биопсии простаты. Соответствующую диагностическую процедуру проводят в качестве завершающего этапа алгоритма диагностического поиска.

В рамках практической реализации программы “Онкология 2001 2005 гг.” клинико-диагностическая лаборатория ГКОД выполнила обследование на ПСА 3 980 пациентов. Полученные при этом данные представлены в табл. 3.

Уровнь концентрации общего простатического специфического антигена у обследованных больных

Т а б л и ц а 3

Абс. Число больных

0 4

> 4 10

> 10 20

Общепризнанно, что клиническая интерпретация результатов индикации ПСА должна опираться на специальную шкалу (табл. 4).

Т а б л и ц а 4.

Диагностическая шкала концентрации общего простатического специфического антигена

Пограничное значение (серая зона)

Концентрация ПСА (мкг/л)

4 10,0

Уровень порогового значения ПСА принимается равным 4 мкг/л, поскольку лишь у 0,5% пациентов с концентрацией ПСА 10 мкг/л ее требуется выполнять в обязательном порядке (схема 2).

В условиях выявления простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) низкой степени (low-grade-PIN), допустим переход к наблюдению пациента с контролем уровня ПСА, в то время как при наличии очагов ПИН высокой степени (hight-grade-PIN), требуется выполнить повторную биопсию ПЖ через 3 месяца. Обоснованием подобной тактики являются данные, свидетельствующие о быстром развитии РПЖ на фоне ПИН высокой степени и частом (до 30 50%) обнаружении при этом очагов аденокарциномы.

Ребиопсия показана в тех случаях, когда несмотря на результаты первичного исследования, диагностирующие наличие ДГПЖ, у пациента отмечается высокий (> 10 мкг/л) урове7нь ПСА или регистрируется интенсивный (> или = 20% за 6 м6есяцев) прирост значения данного параметра.

С х е м а 2. Варианты алгоритма обследования в зависимости от результатов первичной биопсии предстательной железы

П р и м е ч а н и е. РПЖ рак предстательной железы; ПИН простатическая интраэпитеальная неоплазия; ДГПЖ – доброкачественная гиперплазия предстательной железы; ПСА простатический специфический антиген (мкг/л).

В целях дифференциальной диагностики ДГПЖ и РПЖ следует рекомендовать определение не только общего ПСА, но и свободного ПСА (референтное значение последнего составляет /=20%, снижаясь при РПЖ ( 10 мкг/л рекомендуется биопсия. При увеличении объема ПЖ и концентрации ПСА от 4 до 10 мкг/л измерение общего и свободного антигена проводится каждые 6 месяцев, а при повышении концентрации ПСА на 20% и более необходима биопсия.

Читайте также:
Синяк на половом члене: причины и лечение

Сформулированную выше программу следует оценивать как общую постановку вопроса. Несомненно, что она нуждается в детализации. Так, уже сейчас очевидно, что у мужчин с семейной историей РПЖ первой степени родства заболевание обычно диагностируется в более раннем возрасте и скрининг целесообразно начинать с 40 лет, используя молекулярно-генетические методы исследования.

В заключении следует констатировать, что использование и адекватная интерпретация результатов определения ПСА для оценки состояния и прогноза РПЖ остается основным приложением этого онкомаркера в клинике.

Увеличение уровня ПСА у больных при РПЖ происходит значительно быстрее, чем у пациентов с ДГПЖ. Имеется положительная корреляция между содержанием ПСА в сыворотке крови и степенью злокачественности, а также распространенностью опухолевого процесса. Уровни ПСА 10 20 мкг/л свидетельствуют о прорастании капсулы, а > 40 мкг/л – о наличии метастазов.

После радикальной простатэктомии измерение ПСА является единственным тестом, указывающим на ранний рецидив РПЖ. В оптимальном случае онкомаркер практически не должен определяться (до 0,1 мкг/л), а любое превышение данного уровня свидетельствует о наличии остаточной опухоли, региональных или отдаленных метастазов.

Значительное (около 50% в течение месяца) снижение концентрации ПСА является одним из критериев адекватности лучевой и гормональной терапии. При отсутствии соответствующего эффекта, важно проводить контроль уровня раково-эмбрионального антигена (РЭА), поскольку у больных с метастазирующим РПЖ наблюдается одновременное повышение и его концентрации.

В заключении подчеркнем, что современное состояние онкоурологии требует внедрения скрининга на РПЖ, предусматривающего, в частности, определение ПСА. Анализ сведений литературы формирует понимание данной реакции как одного из элементов системы комплексной профилактики развития инкурабельной стадии соответствующей патологии.

Используемая литература:

  1. Практическая онкология: избранные лекции. / Под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. Санкт-Петербург: Центр Томм, 2004. 784 с.
  2. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине: пер. с англ. / Под ред. Ю.Л. Шевченко и др/. – М: ГЭОТАР-МЕД, 2003. – 1248 с.
  3. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. 2-е изд., без изменений. –М: Медпресс-Информ. 2004. – 168 с.

Применение индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата при простатической интраэпителиальной неоплазии для профилактики рака предстательной железы

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неоплазия, рак предстательной железы, химиопрофилактика, смертность, цитокин, Индигал

Заболеваемость РПЖ стабильно растет и в США, и в Европе. РПЖ стал второй основной причиной всех связанных с раком случаев смертности мужчин в западных странах, что представляет большую и прогрессирующую медицинскую и социальную проблему. Неблагоприятный прогноз развития локализованных и распространенных опухолей повышает интерес к программам ранней идентификации потенциально излечимых стадий злокачественного процесса. Скрининг РПЖ остается предметом дискуссии. При этом в большинстве исследований не удалось показать, что скрининг РПЖ снижает смертность мужчин от этого заболевания. Лишь в последние годы стали появляться работы, указывающие на возможность снижения смертности от РПЖ до 20% в результате скрининга (29).

Известно, что в большинстве эпителиальных тканей, включая предстательную железу, со временем наблюдается ряд генетических нарушений, приводящих к потере контроля за функциями клетки, изменению клеточного и тканевого фенотипа от нормальной тканевой структуры до начальной дисплазии (LPIN), затем все более усугубляясь до тяжелой дисплазии (HPIN), поверхностного и, наконец, инвазивного рака. Простатическая интра­эпителиальная неоплазия, или PIN, – доказанный гистологический предшественник РПЖ. PIN сопутствует ДГПЖ в 43% случаев. У больных с PIN при повторной биопсии через 6 месяцев инвазивный РПЖ выявляется в 35%. При наличии дисплазии высокой степени риск обнаружения РПЖ в течение ближайших 3-5 лет достигает 30-50%, а риск выявления инвазивного РПЖ в течение 10 лет – 80%.

Описанные тканевые трансформации в предстательной железе протекают в течение длительного времени: для развития PIN требуется не менее 20 лет. Необходимый срок от возникновения LPIN до HPIN и раннего латентного рака составляет 10 и более лет, а клинически значимая карцинома после этого иногда может не определяться еще от 3 до 15 лет. Указанные особенности течения патологического процесса в предстательной железе представляют хорошую возможность для попыток коррекции предраковых состояний.

Химиопрофилактика – это использование средств, замедляющих прогрессирование, вызывающих реверсию или ингибицию процессов канцерогенеза с целью снижения риска развития инвазивного или клинически значимого рака. Для этой цели в качестве перспективных расматриваются вещества природного происхождения: содержащийся в овощах семейства крестоцветных индол-3-карбинол (I3C) и наиболее активный из катехинов зеленого чая – эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), которые являются двумя действующими компонентами препарата Индигал.

К настоящему времени в мире накоплен интересный экспериментальный и практический материал, свидетельствующий о потенциальной значимости противоопухолевой активности I3C и EGCG в отношении опухолей эпителиального происхождения (2, 4, 6, 10, 16, 27). Экспериментально и клинически обоснована их способность осуществлять множественное блокирование молекулярных механизмов, стимулирующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез.

При комбинированном использовании I3C и EGCG эффективно блокируют основные (в том числе гормон-независимые) сигнальные пути, приводящие к патологической клеточной пролиферации, стимулируют апоптоз трансформированных клеток, подавляют патологический ангиогенез. К настоящему моменту идентифицировано большое число молекулярных мишеней, опосредующих неопластические процессы в эпителиальных тканях и ингибируемых I3C и EGCG .

Экспериментальными исследованиями показано, что I3C и его основное метаболическое производное – 3,3’-дииндолилметан – проявляют высокую противоопухолевую эффективность в отношении РПЖ (18, 21, 22). Установлено, что в условиях in vitro I3C дозо- и времязависимым образом ингибирует рост андроген-зависимых и андроген-независимых клеточных культур предстательной железы. При этом подавляется экспрессия стимуляторов клеточного цикла – циклинов и циклин-зависимых киназ и, напротив, повышается уровень белков-ингибиторов клеточного деления – р21, р27 (4, 28). Важнейшим биологическим свойством I3C является способность блокировать проведение в клетках предстательной железы андроген-зависимых пролиферативных сигналов на самых первых этапах их реализации посредством ингибирования экспрессии андрогеновых рецепторов (9). Как и в других клеточных системах, I3C индуцирует апоптоз простатических клеток (18, 19, 22), опосредованный системой белков Bax/Bcl, а также блокирует сигнальные каскады, активируемые факторами роста и осуществляемые посредством ядерного фактора транскрипции NF-kB (4) и протеинкиназы Akt (5). Данные сигнальные пути регулируют баланс между клеточной выживаемостью и гибелью и рассматриваются как дополнительная возможность реализации апоптоза в простатических клетках (25).

Второй компонент препарата Индигал – эпигаллокатехин-3-галлат – не уступает индол-3-карбинолу в антипролиферативных и проапоптотических свойствах. Достоверно установлено, что EGCG, так же как и I3C, блокирует внутриклеточные сигнальные пути, индуцируемые полипептидными ростовыми факторами (20, 24). Способность EGCG блокировать цитокин-зависимые пути стимуляции опухолевого роста, а следовательно, подавлять таким образом и патологические воспалительные реакции, доказана еще более убедительно, чем для I3C. На эпителиальных опухолевых клетках различного происхождения установлено, что EGCG в физиологических концентрациях эффективно ингибирует экспрессию ключевого фермента цикла арахидоновой кислоты – циклооксигеназы 2 (COX-2), стимулируемого под действием митогенных форболовых эфиров (8, 14). Кроме того, есть данные, что EGCG ингибирует TNF-индуцируемую активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, который является конечным эффектором сигнальных путей, индуцируемых не только ростовыми факторами, но и провоспалительными цитокинами.

Читайте также:
Подготовка к ТРУЗИ предстательной железы: техника проведения обследования

Что касается проапоптотических свойств EGCG, то для него так же, как и для I3C, показана способность к коммитированию опухолевых клеток к апоптозу.

Селективная проапоптотическая активность EGCG (20-100 мкМ) была показана на клеточных моделях гормон-чувствительных и гормон-резистентных клеток РПЖ (7, 12). При этом инициировался тот же каскад событий, что и в случае с индол-3-карбинолом.

Следует отметить, что в большинстве работ, касающихся этой проблемы, проапоптотические свойства EGCG в отношении опухолевых клеток тесно увязывались с его прооксидантной активностью, а именно со способностью EGCG образовывать реактивные кислородные радикалы (анион-супероксид О2 – и перекись водорода Н2О2), вызывающие последующую гибель опухолевых клеток посредством активации процесса перекисного окисления липидов, входящих в состав клеточных мембран (1, 23).

Еще одной важной составляющей противоопухолевой активности препарата Индигал является способность входящих в его состав компонентов подавлять патологический рост кровеносных сосудов, часто сопровождающий гиперпластические клеточные процессы. В ряде экспериментальных исследований было показано, что эпигаллокатехин-3-галлат является эффективным ингибитором фактора роста эндотелия сосудов VEGF – ключевого индуктора ангиогенных процессов (11, 26) – и его рецептора VEGFR (15, 17). Кроме того, EGCG препятствует собственно самому процессу взаимодействия фактора VEGF с рецептором VEGFR (13).

Из всего вышесказанного можно заключить, что активные действующие компоненты препарата Индигал – I3C и EGCG – эффективно блокируют основные сигнальные механизмы патологической клеточной пролиферации, индуцируют апоптоз трансформированных клеток, а также подавляют воспалительные реакции и патологический рост кровеносных сосудов, т.е. осуществляют множественное блокирование основных звеньев патогенеза гиперпластических процессов в тканях предстательной железы.

В настоящее время I3C и EGCG разрешены к применению в России в качестве биологически активных добавок (БАД). Однако, несмотря на доказанную в преклинических исследованиях эффективность данных соединений в отношении неопластических образований предстательной железы, клинических исследований в этом направлении до настоящего времени проведено не было. Есть все основания рассчитывать на успешное применение комбинированного препарата Индигал с целью фармакологической коррекции ДГПЖ и профилактики РПЖ.

Материалы и методы

В 2008 г. в НИИ Урологии начата работа по изучению клинической эффективности, морфологических эффектов и безопасности Индигала в сравнении с плацебо у больных ДГПЖ и PIN. Оценивали влияние приема препарата на динамику симптомов нарушения функции нижних мочевых путей, качество жизни больных, основные уродинамические показатели (максимальную скорость потока мочи и объем остаточной мочи), уровень ПСА, объем предстательной железы и характер морфологических эффектов Индигала в сравнении с плацебо. Также оценивали безопасность Индигала на основании анализа частоты нежелательных явлений, побочных эффектов и динамики основных параметров сыворотки крови.

Для оценки клинической эффективности, морфологических эффектов и безопасности Индигала в исследование было включено 34 пациента с ДГПЖ и PIN, которые были рандомизированы на две группы: группа I (18 пациентов) принимала Индигал по 2 капсулы 2 раза в день, группа II (16 пациентов) – плацебо также по 2 капсулы 2 раза в день. Средний возраст пациентов I группы составил 64,11 ± 4,96 года, II группы – 62,13 ± 5,20 года.

Критериями включения в исследование были:

  • возраст пациентов – старше 50 лет;
  • наличие симптоматической, клинически и морфологически доказанной ДГПЖ;
  • морфологически доказанное наличие HPIN или LPIN;
  • выраженность симптомов по шкале I-PSS – более 7 баллов;
  • максимальная скорость потока мочи (Qmax) – более 5 и менее 15 мл/с;
  • объем остаточной мочи – не более 200 мл;
  • объем простаты – более 25 см 3 ;
  • уровень ПСА – до 10 нг/мл.

Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании и соблюдали указания врача относительно назначенной терапии. При этом были исключены пациенты, ранее подвергавшиеся хирургическим вмешательствам на органах малого таза, термотерапии, лучевой терапии органов таза, имеющие склероз шейки мочевого пузыря, увеличение средней доли простаты, стриктуру уретры, осложненное течение ДГПЖ (в том числе камни и дивертикулы мочевого пузыря, рецидивирующая мочевая инфекция, ХПН, нарушение функции верхних мочевых путей), онкологические заболевания (в том числе рак простаты), значимые кардио- или цереброваскулярные нарушения, психические заболевания и поражения ЦНС, диабетическую нейропатию, нейрогенные расстройства мочеиспускания, почечную и печеночную недостаточность, а также другие угрожающие жизни состояния. Также были исключены пациенты, принимающие препараты, влияющие на качество мочеиспускания, к моменту исследования или менее чем за 2 месяца до него (ингибиторы 5-a-редуктазы, a1-адреноблокаторы, растительные экстракты, холинолитики, антидепрессанты, диуретики).

Первичное обследование (V1) включало: сбор анамнеза, клинический осмотр, пальцевое ректальное исследование предстательной железы, стандартизированную оценку симптомов по шкалам I-PSS и качества жизни (QOL), анализ крови на ПСА, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (креатинин, билирубин, холестерин, ACT, ГГТ, глюкоза), урофлоуметрию с определением остаточной мочи ультразвуковым методом, трансректальную ультрасонографию с определением объема предстательной железы.

Каждому пациенту производилась мультифокальная биопсия предстательной железы минимум из 6 точек. Биопсия выполнялась не ранее чем за 3 месяца до начала приема препарата. Были применены следующие методы морфологического исследования биоптатов: светооптический, морфометрический, иммуногистохимический, цитоспектрофотометрический.

Если пациент удовлетворял всем критериям включения и не попадал ни под один из критериев исключения, то его включали в исследование, проводили этап рандомизации и выдавали исследуемый препарат на 3 месяца. Больные информировались о необходимости правильного и регулярного приема препарата.

Через 3 месяца после начала приема препарата назначался второй визит (V2). Обследование в целом соответствовало таковому при V1, за исключением анализа на ПСА, анализа мочи и биопсии предстательной железы, которые не проводились. Оценивали нежелательные явления и побочные реакции. Пациенту выдавался препарат на последующие 3 месяца.

Визит 3 (V3) назначался через 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата. Обследование соответствовало таковому при V1. Также оценивали нежелательные явления и побочные реакции.

Результаты и обсуждение

Целью проведенного исследования была попытка доказать на клиническом материале профилактическое действие Индигала на развитие РПЖ у пациентов с ДГПЖ и PIN. При оценке результатов морфологических изменений важно отметить, что распределение больных в основной и контрольной группах было случайным и происходило методом рандомизации. Исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым: ни исследователь, ни специалист-морфолог, ни пациент не знали – принимается Индигал или плацебо.

Изначально в I группу (Индигал) было включено 7 пациентов с простатической интраэпитальной неоплазией низкой степени (LPIN) и 11 пациентов с простатической интраэпитальной неоплазией высокой степени (HPIN). II группа (плацебо) включала 5 пациентов с LPIN и также 11 пациентов с HPIN. Межгрупповые отличия в исходных долях больных с LPIN и HPIN были статистически незначимы (р > 0,05, критерий Фишера). После 6 месяцев лечения повторная биопсия простаты выявила следующие изменения:

  • в группе больных, которые принимали Индигал, из 7 пациентов с LPIN у 1 больного выявлена повторно LPIN, у 2 пациентов – HPIN, у 4 пациентов – только ДГПЖ;
  • в группе, получавшей Индигал, из 11 пациентов с HPIN у 1 больного повторно выявлена HPIN, а у 10 – только ДГПЖ;
  • в группе плацебо из 5 пациентов с LPIN в 1 случае повторно диагностирована LPIN, в 1 – HPIN, еще в 1 – только ДГПЖ, а у 2 больных выявлен РПЖ;
  • в группе плацебо из 11 пациентов с HPIN у 7 больных повторно выявлена HPIN, у 2 – ДГПЖ, а еще у 2 – РПЖ.
Читайте также:
Удаление яичек у мужчин: подготовка, последствия

Анализ полученных результатов свидетельствует, что на первом визите в обеих группах были зафиксированы две морфологические характеристики: LPIN и HPIN. В результате лечения (Индигал или плацебо) морфологическая картина ухудшилась, улучшилась или осталась неизменной. Для более детального анализа каждому из четырех возможных морфологических диагнозов по результатам биопсии простаты был присвоен свой ранг: 1 – ДГПЖ, 2 – LPIN, 3 – HPIN, 4 – РПЖ. Всего возможно было 7 вариантов клинического ответа в интервале времени между первым и третьим визитами (см. таблицу 1).

Таким образом, используя данную порядковую шкалу, можно провести оценку и наглядно представить динамику морфологических изменений между первым и третьим визитами (рисунок 1).

По результатам воздействия назначенной терапии группы, получавшие Индигал и плацебо, значимо различались (р = 0,002, критерий Манн-Уитни).

Отдельно изучалось различие частоты малигнизации в исследуемых группах. Характерно, что в основной группе случаев малигнизации не отмечено. В контрольной группе (плацебо) зарегистрировано 4 случая развития РПЖ (25,0%). Различия по частоте малигнизации между исследуемыми группами оказались статистически значимыми (р = 0,039, критерий Фишера).

Как видно из рисунка 1 и таблицы 2, существенное улучшение морфологической структуры ткани предстательной железы в основной группе наблюдалось у 10 из 11 пациентов с HPIN (90,9%), а улучшение – у 57,1% пациентов с LPIN. В группе плацебо отмечалась обратная картина. Полученные данные достоверно указывают на возможность достижения регрессии простатической интраэпителиальной неоплазии (дисплазии) у пациентов с ДГПЖ в результате применения Индигала.

В целом изменение распределения пациентов в группах, в зависимости от морфологической структуры ткани предстательной железы, наглядно демонстрирует рисунок 2.

С целью уточнения механизмов влияния Индигала на процесс пролиферации нами проведены иммуногистохимические исследования биопсийных образцов, полученных до и после лечения (у четырех пациентов из каждой группы). Оценивались следующие показатели: фактор IGF (инсулиноподобный фактор роста); фактор EGF (эпидермальный фактор роста); регулирующий фактор TGF-b (трансформирующий фактор роста бета).

Уровень экспрессии изучаемого фактора определялся в процентах, вычислялись его изменения между визитами 1 и 3 (рисунок 3).

При статистически однородных исходных значениях уровня экспрессии IGF, EGF и TGF-b выявлено статистически значимое снижение факторов роста IGF (p = 0,004, критерий Фишера) и EGF (p = 0,002, критерий Фишера), а также повышение уровня TGF-b (p = 0,047, критерий Фишера) в группе пациентов, принимавших Индигал. В контрольной группе статистически значимых изменений экспрессии факторов роста не выявлено.

Таким образом, применение Индигала способствует снижению экспрессии факторов IGF и EGF, стимулирующих пролиферативные процессы в ткани предстательной железы. В то же время происходит увеличение экспрессии TGF-b (трансформирующего ростового фактора бета), усиливающего апоптоз. Полученные данные достоверного снижения экспрессии факторов роста IGF и EGF и повышения уровня TGF-b на фоне приема Индигала говорят о влиянии действующих веществ препарата на основные сигнальные механизмы патологической клеточной пролиферации, а также на индукцию апоптоза трансформированных клеток. Данные изменения, по-видимому, являются одним из механизмов антипролиферативного воздействия Индигала у больных с простатической интраэпителиальной неоплазией.

При анализе основных общеклинических параметров (I-PSS, QOL, Qmax, объемы простаты и остаточной мочи, ПСА) отмечалась некоторая положительная динамика, однако достоверных различий, как при сравнении показателей в группах до и после лечения, так и между группами, выявлено не было.

Принципиально важно отметить, что в ходе лечения побочных эффектов и нежелательных явлений у пациентов как I, так и II групп зарегистрировано не было.

  • Достоверно продемонстрирована антипролиферативная активность Индигала у больных ДГПЖ и сопутствующей простатической интра­эпителиальной неоплазией, что подтверждено снижением экспресии IGF и EGF и повышением экспрессии TGF-b в ткани предстательной железы по сравнению с плацебо.
  • На фоне применения Индигала отмечено снижение частоты развития РПЖ по сравнению с контрольной группой.
  • Полученные данные достоверно указывают на возможность достижения регрессии простатической интраэпителиальной неоплазии (дисплазии) на фоне применения Индигала.
  • Индигал является безопасным средством у пациентов с ДГПЖ и сопутствующей простатической дисплазией ввиду отсутствия побочных эффектов и нежелательных явлений в ходе лечения.

Неоплазия шейки матки

” data-image-caption=”” data-medium-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/neoplazija-shejki-matki.jpg” data-large-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/neoplazija-shejki-matki-900×600.jpg” title=”Неоплазия шейки матки”>

Оксана Жосан, гинеколог-онколог. Редактор А. Герасимова

  • Запись опубликована: 09.12.2019
  • Время чтения: 1 mins read

Цервикальная неоплазия шейки матки – это патологическое поражение слизистой, сопровождающееся появлением неправильно развитых (атипичных) клеток. Без лечения заболевание практически всегда переходит в рак. Болезнь достаточно распространена – ежегодно в мире регистрируется более 30 млн случаев.

Как и почему возникает неоплазия

Причина цервикальной неоплазии (CIN) – инфицирование папилломавирусом. Наиболее часто его вызывают штаммы (типы) 16, 18 и 31, однако заболевание может быть спровоцировано и другими разновидностями возбудителя.

Вирус папилломы человека передается в основном половым путём. После попадания в организм он долгое время может никак себя не проявлять. Более чем у половины женщин инфекция не развивается, поскольку возбудителя убивает иммунная система. В остальных случаях спустя какое-то время вирус, попадая на слизистую шейки, нарушает процесс клеточного деления.

В тканях образуются неправильно развитые, уродливые, слишком большие или маленькие, двухъядерные, деформированные клетки. Эти клеточные структуры называют диспластическими или неопластическими, а вызванные ими заболевания – цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN) шейки. Процесс вначале захватывает только верхний слой слизистой, а затем начинает проникать всё глубже. В итоге образуется карцинома in situ – рак на месте, не прорастающий глубоко и не дающий метастазов, который позже переходит в инвазивную опухоль с прорастанием в соседние ткани и метастазированием.

В 80% случаев развивается плоскоклеточный рак, поражающий эпителий эктоцервикса – наружной части шейки, в 10% случаев – аденокарцинома или железистый рак, который формируется внутри цервикального канала, идущего от матки к влагалищу. Иногда развиваются более редкие виды злокачественных опухолей – светлоклеточные, мукоэпидермоидные, карциноид. Может возникнуть смешанная форма онкологии, состоящая из нескольких видов клеток.

Читайте также:
Полное восстановление потенции — миф или реальность?

Развитие заболевания провоцируют:

  • Заражение различными вирусными и бактериальными инфекциями. У женщин, заражённых кроме папилломавируса вирусом герпеса, цитомегаловирусом, хламидиями и микоплазмами, риск дисплазии увеличен в 3-4 раза.
  • Воспалительные процессы – цервицит (воспаление шейки), эндоцервицит (воспаление цервикального канала), эктоцервицит (воспаление слизистой, покрывающей шейку), кольпит (воспаление слизистой половых путей). Эти заболевания снижают местный тканевый иммунитет и способствуют развитию болезни.
  • Слишком раннее начало интимной жизни. По данным научных исследований, начало сексуальной жизни раньше 14 лет 20-кратно увеличивает риск заражения ВПЧ и возникновения неоплазии.
  • Беспорядочная половая жизнь без применения барьерных методов защиты.
  • Аборты и тяжёлые роды, сопровождавшиеся травматизацией тканей.
  • Гормональный дисбаланс.
  • Дисбиоз влагалища – состояние, при котором в половых путях погибают полезные микроорганизмы и усиленно размножаются патогенные.
  • Курение – доказано, что раковые и предраковые патологии у курящих женщин возникают гораздо чаще.
  • Неблагоприятная наследственность.
  • Сниженный иммунитет, при котором организм не может бороться с вирусом. Сочетание ВИЧ-инфекции и цервикальной неоплазии встречается достаточно часто. На фоне снижения иммунитета поражение быстро прогрессирует, поэтому всем женщинам, у которых обнаружена неоплазия, рекомендуется сдать кровь на ВИЧ.

Стадии неоплазии

  • Первая (CIN I) – неоплазия низкой степени . На первой стадии эпителий, которым покрыта шейка матки, повреждён незначительно. В нем сохраняется нормальная структура, а патологические клетки захватывают не более 1/3 толщины ткани. На этом этапе заболевание часто удается вылечить с помощью лекарств.
  • Вторая (CIN II) – средняя степень тяжести, при которой патологический процесс проникает на 2/3 глубины эпителия. В этом случае болезнь можно вылечить только с помощью хирургических методов.
  • Третья степень (CIN III) – тяжёлая форма цервикальной интраэпителиальной неоплазии, при которой неправильно развитые клетки распространились до базальной мембраны – структуры, отделяющей эпителий от более глубоких слоев. В дальнейшем заболевание переходит в рак.

Неоплазия по Международному классификатору болезней МКБ-10

Код Степень Обозначение
N87.0 Слабовыраженная CIN I
N87.1 Умеренная CIN II
N87.2 Резко выраженная CIN II
N87.9 Неуточненная

Симптомы неоплазии шейки матки

  • Обильные слизистые, гнойные, кровянистые выделения из половых путей, которые могут иметь неприятный запах. Особенно часто такой симптом появляется при сочетании дисплазии с инфекционными или другими поражениями слизистой.
  • Контактные кровотечения – появление небольшого количества крови после интимной близости или физической нагрузки.
  • Боль внизу живота, нарушения менструального цикла.

Однако в большинстве случаев заболевание, особенно на ранних стадиях, никак себя не проявляет, обнаруживаясь только во время медицинского осмотра или в результатах анализов. Поэтому для диагностики патологии нужно регулярно посещать врача-гинеколога

Методы диагностики неоплазии шейки матки

  1. Гинекологический осмотр. Врач видит изменения окраски слизистой, на которой появляются светлые пятна, которые могут кровоточить при контакте.
  2. Кольпоскопия – осмотр слизистой с помощью прибора кольпоскопа, снабженного оптикой и источником света. Устройство позволяет разглядеть эктоцервикс под увеличением, чтобы врач мог увидеть даже небольшие предраковые очаги. Зачастую во время обследования у женщины выявляются и другие патологии – эрозии, полипы, кондиломы.
  3. Расширенная кольпоскопия, при проведении которой эктоцервикс обрабатывают специальными растворами. Это позволяет лучше выявить имеющиеся изменения и определить границы патологических очагов. Пациентке проводятся:
  • Проба Шиллера, при которой поверхность эктоцервикса смазывают растворами, содержащими йод. Нормальная здоровая ткань этой области содержит гликоген – вещество, которое при взаимодействии с йодом окрашивается в коричневый цвет. Клетки, поражённые неоплазией, не имеют гликогена, поэтому остаются светлыми.
  • Уксусная проба – под действием уксуса поражённые участки приобретают белый цвет. Такая ткань называется ацетобелым эпителием.

Кольпоскопия

” data-medium-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/kolposkopija-900×587.jpg” data-large-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/kolposkopija.jpg” loading=”lazy” src=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/kolposkopija-900×587.jpg” alt=”Кольпоскопия” width=”900″ height=”587″ srcset=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/kolposkopija.jpg 900w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/kolposkopija-768×501.jpg 768w” sizes=”(max-width: 900px) 100vw, 900px” title=”Неоплазия шейки матки”> Кольпоскопия

На шейке обнаруживаются патологические изменения:

  • Пунктуация – при проведении йодной пробы на светлом участке неоплазии выявляются красные точки – мелкие сосуды. В зависимости от тяжести дисплазии, пунктуация может быть слабой (нежной) и выраженной (грубой).
  • Мозаика – под воздействием йода и уксуса на поверхности эктоцервикса проступает сеть из мелких сосудов – капилляров, которые сливаются, образуя подобие мозаики. В легких случаях она может быть нежной, а в тяжелых – грубой. При выраженной дисплазии поверхность слизистой становится неровной, похожей на булыжную мостовую.
  • Кератоз – появление на слизистой плотных ороговевших участков, представляющих собой скопление мёртвых клеток.
  • Внутренние границы – в этом случае внутри одного патологического участка обнаруживается другой, тоже изменённый. Это признак тяжелой степени заболевания.
  • Гребень – непрозрачный гребневидный нарост, обнаруживаемый в месте выхода цервикального канала, идущего из матки. Наросты чаще всего появляются у молодых женщин с тяжелой степенью предрака.

На поверхности шейки также могут обнаруживаться неправильно развитые сосуды, изъязвления, уплотнения, язвочки. Такие поражения, как правило, указывают на тяжелую дисплазию, которая могла уже перейти в рак.

  1. Взятие мазка на цитологию по Папаниколау. Для этого берётся мазок с поверхности эктоцервикса и цервикального канала. Образцы окрашиваются в лаборатории и изучаются под микроскопом. Изучаются четыре критерия, по которым можно заподозрить начавшееся предраковое перерождение:
  • Клеточный – в лаборатории изучают форму клеток, их величину, строение, структуру белка хроматина, который входит в их состав. При дисплазии форма и размер клеток изменены, а структура нарушена.
  • Функциональный – для этого изучается цитоплазма – жидкая часть клетки. При дисплазии в ней обнаруживают различные несвойственные соединения и примеси.
  • Структурный – во время обследования оценивают структуру самой ткани, которая меняется при предраке.
  • Фоновый – в материале обнаруживают фоновые включения, которых в здоровой ткани быть не должно.

Цервикальная щетка

” data-medium-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/cervikalnaja-shhetka.jpg” data-large-file=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/cervikalnaja-shhetka-900×600.jpg” loading=”lazy” src=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/cervikalnaja-shhetka.jpg” alt=”Цервикальная щетка” width=”900″ height=”600″ srcset=”https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/cervikalnaja-shhetka.jpg 900w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/12/cervikalnaja-shhetka-768×512.jpg 768w” sizes=”(max-width: 900px) 100vw, 900px” title=”Неоплазия шейки матки”> Цервикальная щетка

При правильном взятии материала, использовании современных лабораторных методов и технологий результативность исследования доходит до 96%.

Существует несколько классификаций неоплазий шейки по Папаниколау, Bethesda, Дисплазия, Система CIN, классификация ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения). По их результатам можно узнать, что конкретно обнаружено у женщины.

Сравнение результатов цитологии шейки матки по разным классификациям

Папаниколау Bethesda Дисплазия Система CIN ВОЗ Расшифровка
Класс I Негативно Норма Норма Норма Патологии не обнаружены
Класс II Доброкачественные изменения в клетках Незначительные изменения Незначительные изменения Найденные изменения незначительны. Неоплазия не обнаружена
Класс II ASCUS+ полиморфность (инфекция, воспаление) Плоскоклеточная атипия. Полиморфные изменения (инфекция, воспаление) Плоскоклеточная атипия. Полиморфные изменения (инфекция, воспаление) Обнаружены воспалительные процессы и признаки инфекции. Возможно наличие дисплазии. Требуется наблюдение с повторной сдачей анализов после лечения воспаления
Класс III LSIL Койлоцитоз, слабая дисплазия CIN I Интраэпителиальная неоплазия шейки низкой степени, LGSIL 8077/0 Обнаружены клетки койлоциты, характерные для папилломавирусной инфекции. Имеются начальные проявления предрака. Глубина поражения тканей – менее 1/3 толщины эпителия
Класс III HSIL Умеренная дисплазия CIN II Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени HGSIL 8077/2

Гистологическое обследование осуществляется при высокой вероятности начавшегося перерождения в рак. В этом случае проводится биопсия – исследование, во время которого со слизистой шейки берётся небольшой фрагмент тканей для последующего изучения под микроскопом. Методика позволяет выявить глубину поражения тканей и обнаружить начавшиеся признаки рака.

Поскольку заболевание часто сопровождает различные инфекции половой сферы, у женщины берется мазок на флору из половых путей, шейки и уретры.

Назначается ПЦР-исследование на папилломавирус, которое дает возможность не только обнаружить возбудителя, но и выявить его тип.

Исследования не проводятся во время менструации, сразу после половых контактов, на фоне лечения гинекологических заболеваний, сопровождающихся введением различных лекарств в половые пути.

Назначается анализ крови на онкомаркеры – вещества, появляющиеся в организме при онкологии. На злокачественное поражение указывает наличие онкомаркеров CA-125, РЭА, SCC.

Онкомаркер Предельная норма, нг/мл
CA 125 (раковый антиген) 35
РЭА (раковый эмбриональный антиген) 5,5
SCC (антиген плоскоклеточной карциномы) 1,5

Лечение дисплазии шейки матки

При легкой степени предракового перерождения клеток назначается консервативное лечение – противовоспалительные препараты, противовирусные средства, общеукрепляющая терапия. Его длительность не должна превышать 3 недель. В случае неэффективности патологические очаги удаляют.

Хирургическое лечение проводят с помощью лазера, радионожа, фотодинамической (световой) терапии. Методы позволяют убрать патологические очаги на слизистой без образования рубцов. Эластичность тканей полностью сохраняется, что дает возможность лечить женщин, которые впоследствии планируют беременность и роды.

Дисплазия шейки матки – симптомы и лечение

Что такое дисплазия шейки матки? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Игнатенко Т. А., гинеколога со стажем в 13 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Дисплазия шейки матки, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН), или Cervical Intraepithelial neoplasia (CIN) — это патологический процесс, при котором в толще клеток, покрывающих шейку матки, появляются клетки с различной степенью атипии (неправильного строения, размера, формы).

Основной фактор развития дисплазии и рака шейки матки — папилломавирусная инфекция (ПВИ), причем длительное персистирование именно ВПЧ высокого канцерогенного риска. У женщин с риском развития цервикальной неоплазии распространенность онкогенных типов ВПЧ чрезвычайно велика. ВПЧ становится причиной CIN 2-3 и рака шейки матки в 91,8% и 94,5% случаев соответственно. [1]

Риск цервикальной CIN 2 особенно высок у женщин, которые до этого имели опыт пересадки органов, у них выявлена ВИЧ-инфекция или они принимают иммунодепрессанты. [2]

Кроме того, была выявлена связь между пассивным курением среди некурящих и повышенным риском возникновения CIN 1. [3]

Симптомы дисплазии шейки матки

Дисплазия шейки матки, как правило, имеет бессимптомное течение, поэтому пациентки не предъявляют никаких специфических жалоб.

Патогенез дисплазии шейки матки

Критический фактор развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии — инфицирование вирусом папилломы человека. Во многих случаях цервикальная интраэпителиальная неоплазия легкой степени отражает временную реакцию организма на папиломавирусную инфекцию и без лечения исчезает в течение полугода-года наблюдения. При цервикальной интраэпителиальной неоплазии умеренной и тяжелой степени высока вероятность встраивания вируса папилломы человека в клеточный геном. Инфицированные клетки начинают продуцировать вирусные белки E6 и Е7, которые продлевают жизнь клетки, сохраняя ее способность к неограниченному делению. Неизбежно формирующиеся на этом фоне мутации клеток ведут к формированию предрака (дисплазии) и рака шейки матки, влагалища и вульвы.

Онкогенные белки ВПЧ (Е6, Е7) взаимодействуют с регуляторными белками клеток шейки матки, приводя к повышению активности онкомаркера p16INK4A, что свидетельствует о неконтролируемом размножении клеток шейки матки. Таким образом, сверхэкспрессия p16INK4A, определяемая в материале шейки матки, который получают при биопсии, является биомаркером интеграции вируса папилломы человека высокого риска в геном и трансформации эпителиальных клеток под действием вируса, что делает эту информацию полезной при оценке прогноза развития предраковых и злокачественных поражений, связанных с инфицированием генитального тракта вирусом папилломы человека. [5]

Классификация и стадии развития дисплазии шейки матки

Для постановки цитологического диагноза (по результатам цитологического исследования соскобов шейки матки и цервикального канала с окрашиванием по Папаниколау (Рар-тест) или жидкостной цитологии) используется классификация Бетесда (The Bethesda System, 2014), основанная на термине SIL (Squamous Intraepithelial Lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение. [10]

Выделяют три вида результатов соскобов с поверхности шейки матки (экзоцервикса):

  • нормальные мазки, без изменений клеток шейки матки (NILM, Negative for intraepithelial lesion or malignancy);
  • «непонятные» мазки без определенного значения, по которым нельзя определить характер поражения, однако они при этом не являются нормой (ASC-US, Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) или, что хуже, ASC-H, Atypical squamous cells cannot exclude HSIL, обнаружение атипичных клеток плоского эпителия, не исключающее SIL высокой степени);
  • предраки низкой (LSIL, Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) и высокой (HSIL, High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) степени.

Классификация Папаниколау

  • 1-й класс — нормальная цитологическая картина (отрицательный результат);
  • 2-й класс — изменение морфологии клеток, которое обусловлено воспалением во влагалище и (или) шейке матки;
  • 3-й класс — единичные клетки с аномалией ядер и цитоплазмы (подозрение на злокачественное новообразование);
  • 4-й класс — отдельные клетки с явными признаками озлокачествления;
  • 5-й класс — много типично раковых клеток (злокачественное новообразование).

Существуют также гистологические классификации для оценки материала, полученного при биопсии.

По классификации R. M. Richart (1968) в зависимости от глубины поражения поверхностного клеточного слоя шейки матки выделяют:

  • ЦИН 1 (дисплазия слабой степени) — признаки папилломавирусной инфекции (койлоцитоз и дискератоз). Поражение до 1/3 толщины клеточного пласта;
  • ЦИН 2 (дисплазия средней степени) — поражена 1/2 толщины клеточного слоя;
  • ЦИН 3 (дисплазия тяжелой степени) — поражение более 2/3 клеточного слоя. [8]

В приведенной ниже таблице даны соотношения классификаций предраковых поражений шейки матки. [9]

Система
Папаниколау
Описательная
система ВОЗ
CIN Терминологи-
ческая
система
Бетесда
(ТСБ)
Класс 1
(норма)
Отсутствие
злокачественных
клеток
Отсутствие
неопластических
изменений
Норма
Класс 2 (метаплазия
эпителия,
воспалительный тип)
Атипия, связанная
с воспалением
Реактивные
изменения
клеток
ASC: ASC – US,
ASC – H
Класс 3
(“дискариоз”)
Слабая дисплазия CIN 1
койлоцитоз
LSIL
Умеренная дисплазия CIN 2 HSIL
Тяжелая дисплазия CIN 3
Класс 4
(клетки,
подозрительные
на рак
или карцинома
in situ
Карцинома in situ
Класс 5
(рак)
Инвазивная карцинома Карцинома Карцинома

Осложнения дисплазии шейки матки

Основное и самое опасное осложнение цервикальной интраэпителиальной неоплазии заключается в развитии рака шейки матки, любой случай развития которого — результат упущенных возможностей диагностики и лечения дисплазии шейки матки. [7]

Проводились длительные, систематические исследования риска рака шейки матки у женщин с диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3 степени (CIN3) по сравнению с женщинами, у которых были нормальные цитологические результаты. Согласно полученным данным, долгосрочный относительный риск развития рака шейки матки зависит от различных гистологических типов CIN3 и выше всего он для аденокарциномы in situ. Даже через 25 и более лет после конизации (хирургического иссечения патологических тканей шейки матки) риск злокачественного перерождения клеток был значительным. [4]

Диагностика дисплазии шейки матки

Для ранней диагностики предраковых поражений шейки матки во многих странах мира существует система цервикального скрининга.

В России данная система включает последовательность действий:

  • Цитологическое исследование: РАР-тест;
  • ВПЧ-тестирование: в США и странах Евросоюза ВПЧ-тест применяется для первичного скрининга рака шейки матки (РШМ). В России его использование вариативно: при первичном скрининге в сочетании с РАР-тестом, в качестве самостоятельного теста, при ведении пациенток с неясными результатами РАР-теста (ASCUS) и для наблюдения паценток после лечения HSIL;
  • Кольпоскопия: показаниями к исследованию являются положительные результаты РАР-теста (класс 2-5). Метод основан на осмотре шейки матки при помощи увеличивающих оптических систем и проведения диагностических проб с растворами уксусной кислоты и йода (Люголя). С помощью кольпоскопии определяют локализацию поражения, его размер, выбирают участок для проведения биопсии, определяют тактику лечения.

При кольпоскопии должна быть тщательно оценена зона трансформации (переходная зона стыка двух видов покровного эпителия шейки матки).

Влагалищная часть шейки матки (экзоцервикс) покрыта многослойным плоским эпителием. В канале шейки матки (цервикальном канале, эндоцервиксе) — цилиндрический эпителий. Место перехода цилиндрического эпителия цервикального канала в многослойный плоский эпителий поверхности шейки матки носит название зоны трансформации. Эта область имеет большое клиническое значение, поскольку именно в ней возникает более 80% случаев дисплазии и рака шейки матки.

  1. Зона трансформации 1 типа — переходная зона видна полностью. Это самый оптимальный и прогностически «благоприятный» вариант кольпоскопического заключения.
  2. Зона трансформации 2 типа — переходная зона частично скрыта в канале шейки матки. Адекватно оценить такую картину сложно, так как наиболее измененные участки могут быть не видны и пропущены.
  3. Зона трансформации 3 типа — переходная зона находится глубоко в канале шейки матки и оценить её кольпоскопически невозможно. Кольпоскопия в этом случае считается неинформативной, поскольку глубина залегания патологического очага остается неизвестной.
  • Биопсия: прицельная или расширенная биопсия (конизация) всегда должна выполняться под контролем кольпоскопии. Выбор метода биопсии зависит от типа поражения, возраста пациентки и зоны трансформации. Важной информацией, которую дает биопсия, является возможность иммуногистохимического определения маркера ранней диагностики дисплазии с высокой степенью риска озлокачествления: p16INK4a.

Лечение дисплазии шейки матки

Динамическому наблюдению подлежат молодые пациентки (до 35 лет) с LSIL (ВПЧ, ЦИН 1, ЦИН 2, если при биопсии не обнаружен белок р16, являющийся признаком проникновения ВПЧ высокого риска в геном и трансформации опухолевых клеток под действием вируса). Наблюдать возможно пациенток только с 1 и 2 кольпоскопическим типом зоны трансформации.

Контрольные осмотры, цитологическое и ВПЧ-тестирование показаны через 6 и 12 месяцев после первичного обнаружения патологии. При выявлении HSIL (ЦИН 2 c обнаружением белка р16 при биопсии, ЦИН 3) неизбежно хирургическое лечение в виде абляции («прижигания») или эксцизии (удаления) поврежденной ткани. Для абляции используют электро-/радио-, крио- и лазерные воздействия. Эксцизия возможна электро-/радиоволновая или ножевая.

Немаловажно, что при выявлении по кольпоскопии 3 типа зоны трансформации на фоне положительного РАР-теста гинеколог обязан провести выскабливание слизистой канала шейки матки и/или широкую эксцизионную биопсию (конизацию шейки матки) для исключения опухолевого процесса, потенциально располагающегося вне зоны кольпоскопического обзора. Немаловажно наблюдение после операции через 6 и 12 месяцев с выполнением цитологического соскоба и ВПЧ-теста.

Следует отметить, что процедура хирургического иссечения патологических тканей на шейке матки увеличивает риск преждевременных родов. А сама по себе цервикальная интраэпителиальная неоплазия первой степени на течении беременности и родов никак не отражается и зачастую опасности не представляет. [12]

Средний возраст женщин, когда может потребоваться хирургическая коррекция цервикальной внутриэпителиальной неоплазии — около 30 лет. Хирургическое лечение нередко ассоциировано с неблагоприятным течением последующей беременности. Частота и тяжесть неблагоприятных осложнений возрастают с увеличением глубины иссекаемых тканей. [13]

Прогноз. Профилактика

При своевременном выявлении и лечении дисплазии шейки матки прогноз благоприятный. Основным фактором развития и прогрессирования дисплазии шейки матки является длительное инфицирование канцерогенными типами ВПЧ. Для предупреждения заражения ВПЧ существуют профилактические вакцины «Церварикс» (защита от 16, 18 типов ВПЧ), «Гардасил» (профилактика инфицирования 6, 11, 16, 18 типами вируса), в декабре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило использование вакцины «Гардасил9», защищающей от инфицирования 9 типами ВПЧ (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Однако на российском рынке данный продукт ещё не доступен. «Церварикс» зарегистрирована для вакцинации женщин от 10 до 25 лет; «Гардасил» показана к применению детям и подросткам в возрасте от 9 до 15 лет и женщинам от 16 до 45 лет.

Дополнительными факторами риска прогрессирования ПВИ с формированием предраковой патологии являются:

  • курение;
  • длительное использование гормональных контрацептивов;
  • многократные травматичные роды;
  • ВИЧ-инфекция.
  • У пациенток с ЦИН часто обнаруживают вирус простого герпеса 2 типа, цитомегаловирусную инфекцию, хламидийную урогенитальную инфекцию, бактериальный вагиноз, ассоциированный с резким снижением или отсутствием вагинальной лактофлоры, повышенным ростом во влагалище Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, повышение концентрации в бакпосеве грибов рода Candida, Mycoplasma hominis.

Устранение и профилактика данных факторов способны снизить вероятность развития предраковой патологии шейки матки.

Рак шейки матки поражает преимущественно женщин репродуктивного возраста. Скрининг является важной стратегией вторичной профилактики. Длительный процесс канцерогенной трансформации от появления в организме вируса папилломы человека (ВПЧ) до инвазивного рака дает широкие возможности для выявления заболевания на стадии, когда лечение высокоэффективно. Подходящими скрининговыми тестами в мире признаны цитологическое исследование, визуальный осмотр после применения уксусной кислоты и тесты на выявление ВПЧ. Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить скрининг женщин по крайней мере один раз в жизни в возрасте от 30 до 49 лет. [14]

Согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 03.02.2015. N36ан “Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения”, осмотр со взятием мазка (соскоба) с поверхности шейки матки и цервикального канала на цитологическое исследование производится 1 раза в 3 года для женщин в возрасте от 21 года до 69 лет включительно.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: